Daptomycin cyklisk peptidantibiotika

Engelsk navn: Daptomycin
Cas nummer: 103060-53-3

Molekylær formel: C72H101N17O26

Molekylvægt: 1.620,67

Einecs nr.: 600-389-2
Relaterede kategorier:
Materia Medica; rå medicin; antibiotikum; Medicinske mellemprodukter; Andre klasser af antibiotika; Acridin; Fermenteringsklasse; Mikrobielle metabolitter; Cyklisk lipopeptidantibiotika; Organiske råvarer; Farmaceutisk API; råmateriale; Små molekyleinhibitorer; Små molekyleinhibitorer, naturlige produkter; Kemiske mellemprodukter; Farmaceutisk og kemisk industri; kontrolartikel; Kontrol-impuritetskontrol; rå stof API; Materia Medica; Medicinske råmaterialer-RAW-materialer; Kontroller artikel-kinesisk medicinskontrol; Farmaceutisk API -videnskabelig forskning Råmaterialer; Medicin, pesticid og farvestofmellemprodukter; Supof Chemicalbook -forberedelse; API/ Mellemliggende; Kemisk medikament urenheder-daptomycin; Antidrug mellemprodukt; biokemisk teknik; Generel biokemisk reagens-antibiotika; kemisk reagens; reagens; kemisk råmateriale; Antibakteriel; Mellemprodukter og finechemicals; Farmaceutiske stoffer; Chiralreagents; Heterocykler; API; Virad; Hæmmere.
Mol -filen, 103060-53-3. Mol

Strukturformel:

Arten af ​​daptomycin
Smeltepunkt: 202-204? C
Kogepunkt: 2 0 78,2 ± 65,0 C (forudsagt)
Densitet: 1,45 ± 0. 1G/cm3 (forudsagt)
Flammepunkt: 87 grad
Opbevaringsbetingelser: forseglingsindry, StoreinFreezer, under {{0}} Chemicalbook0 C
Opløselighed: opløselig i methanol: 5 mg/ml
Form: pulver
Aciity -koefficient (pk a): 4. 00 ± 0. 10 (forudsagt)
Farve: Farveløs til lysegul
Biologisk kilde: StreptomycesRoseosporus
Maksimal bølgelængde: (λ max) 260nm (EtOH) (let.)
Merck14.2823
Stabilitet: Stall i 2 år fra købsdatoen. DMSO- eller ethanolopløsningen kan opbevares ved -20 grad i op til 3 måneder. INCHIKEY: DOAKLVKFURWEDJ-RWDRXURGSA-N
Brug og syntesemetoder til daptomycin

Antibiotikum
Daptomycin is a completely new structured cyclic lipopeptide antibiotic extracted from the fermentation broth of Streptomyces (S.reseosporus), Discovered by Eli Lilly in the 1980s, Was successfully developed by Cubist Pharmaceuticals in 1997, Not only does it have a novel chemical structure, And its mode of action is different from any approved antibiotic: by disrupting the transport of amino acids to the cell Membran, der således hindrer biosyntesen af ​​bakteriecellevægspeptidpoly-kemisk bogsukker, ændrer egenskaberne af celleplasmamembranen, kan forstyrre bakteriecellemembranfunktionen i flere aspekter og dræbte hurtigt de gram-positive bakterier. Ud over at virke på de fleste klinisk relevante Gram-positive bakterier er daptomycin vigtigere potentielt i vitro mod isolater med resistensegenskaber, såsom methicillin (methicillin), vancomycin og linezolan. Denne egenskab er af stor klinisk betydning for kritisk syge inficerede patienter.
Daptomycin blev først godkendt til behandling af alvorlige hudinfektioner i september 2003 og til infektionssygdomme i marts 2006.
Det blev godkendt af Europa-Kommissionen i januar 2006 til behandling af komplekse hud- og bløddelsinfektioner forårsaget af visse gram-positive bakterier.
Den 6. september 2007 annoncerede cubistiske farmaceutiske produkter, at EU har godkendt sit antimikrobielle lægemiddel daptomycinforinjektion (cchemicalbookubicin) til injektion til behandling af højre hjerteinfektionsendokarditis forårsaget af glutococcus aureus og staphylococcus aureus Bacteremia, der er forbundet med højre hjerteinfektions endocarditis eller kompleks skibes infektioner.
Den 29. juli 2010 frigav US Food and Drug Administration (FDA) oplysninger for at advare patienter og medicinske fagfolk om, at brugen af ​​det intravenøse lægemiddel daptomycin (daptomycin, fremstillet af kubistisk farmaceutisk selskab, handelsnavn kemikaliecubicin) kan forårsage oncocytisk lungebetændelse. Oncocytisk lungebetændelse er en sjælden og meget alvorlig sygdom, hvis symptomer hovedsageligt inkluderer feber, hoste, åndenød og dyspnø.
Aliaset for daptomycin kaldes daptomycin.

 Bakteriostasisk aktivitet; bakteriostase

Undersøgelser har vist, at den antibakterielle spektrumaktivitet af daptomycin ligner den af ​​vancomycin, hovedsageligt med en stærk antibakteriel effekt på gram-positiv cocci, såsom mikrofon=0. 125 til {{3 {{{{{{{{{{{{{ {{12}. Daptomycin har også et bredt spektrum af antimikrobiel aktivitet mod gram-positive anaerobes, med mikrofon=0. 12 ug/ml mod fordøjelses Streptococcus spp., Spp.mic {16}}.

Daptomycin har god antibakteriel aktivitet mod resistente bakterier af forskellige antibiotika, for eksempel mikrofon {0}. Superstaphylococcus, Mic=0. 12 til 0,5 ug/ml for oxacillin-resistente Staphylococcus Chemicalbook, Mic=2. 5 ug/ml for enterococci, der er meget modstandsdygtig over for aminoglycosid antibiotika, mic {= 0. 5 til 1 ug/ml for gmrbia-oneToToToToToToToToToToToToToToToToToToT, mic {= 0. Mic=1 til 2 ug/ml for resistente enterokokker.

 Toksikologi

Ifølge data leveret af Lilly Pharma Laboratory er daptomycin en relativt sikker og lavt toksisk antibiotikum. Ld 50=142-159 mg / kg (hund 2 0 0 mg / kg) hos mus, vægttab, appetittab og ld 50=25-200 mg / kg hos aber. De vigtigste symptomer er sløvhed, muskelsvaghed, ataksi, forhøjet kreatininphosphokinase og let irritation efter hud og øjenkontakt. Efter en måned med museadministration (intravenøs injektion) ved 25-125 mg / kg forekom degenerationen af ​​nyre cortex rør kemisk bogformet epidermis og knoglemuskler i hver dosisgruppe. I dosisgruppen på 150 mg / kg optrådte den iskiasnervedegeneration også, men den påvirkede ikke fertiliteten og havde ingen teratogen virkning. I 6- månedens kroniske toksicitetseksperiment blev hunde administreret intravenøs daptomycin i en dosis på 2,10,40 mg / (kg d). Kun 40 mg / (kg d) -gruppen viste tab af geniculis og moderat neuroaxon degeneration og mild neurotransmissionshastighed, men funktionen blev normaliseret efter 2 uger. En dosis på 2,0 mg / kg havde ingen indflydelse på menneskelig muskel og nervesystem.

 Handlingsmekanisme

I daptomycin (sort) struktur er ringstrukturen polær ende, og halen er ikke-polær ende, som er tæt på strukturen af ​​phospholipidmolekyler. Under virkningen af ​​calciumioner, der ligner PG -phospholipider (gul) på cellemembranen, indsat i dobbeltlaget, danner oligomerisering den funktionelle pore af octahedral, cellemembranødelæggelse, k + efflux, fin kemisk bog depolarisering, dette tab af celle membranpotentialet inhiberer syntesen af ​​DNA, rna og protein, og til sidst fører til bakteri. Denne virkningsmekanisme af daptomycin er forskellig fra ethvert andet antibiotikum, selvom amphotericin B virker på cellemembranen.

Mekanismen for virkning af daptomycin er forskellig fra andre antibiotika, som hindrer biosyntesen af ​​peptidoglycan i bakteriecellevæggen ved at ændre arten af ​​celleplasmamembranen. Derudover kan det ødelægge cellemembranen af ​​bakterier, så det kan være vanskeligt for bakterier at udvikle resistens over for daptomycin.

 Farmakokinetik

Seks forskellige doser af {{0}}. 5 ~ 6. 0 mg / kg og 1. 0 mg / kg14c-mærket daptomycin viste, at daptomycin havde længere T1 / 2 (T1 / 2=6-8} h), mindre volumen af ​​fordelingen (V =0. 1 ~ 0. 2l/ kg) og renal clearance clr =0. 17 ~ 0,2 ml/ (min kg). Daptomycin findes dybest set i form af ikke-metabolisk aktivt middel i blodet, og nyrerne er det vigtigste metaboliske organ, ca. 78% af daptomycin udskilles fra urinen, og metabolitterne af daptomycin findes i urinen. Fordelingen af ​​daptomycin i kroppen er ikke helt klar. Hos patienter med sepsis og endokarditis var kemisk bog med totomycin 3 mg / kg hver 12. tip-blodkoncentration (Cmax) i gennemsnit 35,45 sammenlignet med raske frivillige, en øget stabilitetsstad for distributionsvolumen (VSS=0. 21), og clearance (CL) steg med 22%.

 In vivo -aktivitet og kliniske applikationer

Dette produkt anvendes hovedsageligt til behandling af endokarditis, sepsis, peritonitis og urinvejsinfektion forårsaget af Staphylococcus-arter, streptococcus-arter og enterococcus-arter, især den endocarditis forårsaget af forskellige medikamentbestandige stammer. Dyreforsøg har vist, at behandlingen af ​​endokarditis, peritonitis, lungebetændelse, medulpitis og andre sygdomme forårsaget af MRSA eller andre resistente stammer er bedre end eller lig med vancomycin, og daptomycin er T1 / 2 lang in vivo og har mindre giftige bivirkninger, så det har betydelig klinisk anvendelse. I oktober 1990 blev det første tilfælde af daptomycin til endokarditis forårsaget af aureus-resistent stamme rapporteret. Analyse af den høje affinitet af daptomycin og proteinet (90%), lav dosis og de farmakokinetiske parametre for patienten er forskellige fra raske mennesker, og den farmakologi og den kliniske anvendelse af daptomycin fortsætter.

 Tolerence

Sandsynligheden for daptomycinresistente stammer er lav, og modstanden er ikke stærk. Fra Streptococcus pneumoniae, Enterococcus og Staphylococcus, in vitro-screening af daptomycin-resistente stammer af S. pneumoniae havde den højeste sandsynlighed for 1. 210-6 (16 mikrofon), den laveste forekomst af modstandsdygtige belastninger var 7. 010-9} (8MICHeM steg med 8 til 32 gange. Efter tre passager med medium uden antibiotika faldt resistensen til 1/2 til 1/4, og i kaninendokarditismodellen udviklede 13% af kaninerne daptomycinresistente daptomycin Staphylococcus, men modstanden blev reduceret, hvilket antyder, at stabilisering af daptomycinresistens kan involvere multi-punkt-mutationer.

 Lægemiddelinteraktion

Daptomycin med Netemm, amikacin, imipenem, fosfomycin, har synergistisk virkning, kan forbedre antibakteriel aktivitet, med teicoplanin, vancomycin med smagmrbla-enterococcus har meget god antibakteriel aktivitet, kemisk bog daptomycin og gentamin med glycoptionresistant antibiotics strækk Bakterier har også synergistisk virkning. Dette er blevet demonstreret i dyremodeller. Daptomycin kan reducere sin nefrotoksicitet, den modsatte effekt af vancomycin.

 Bruge

Medicinske mellemprodukter til behandling af samtidig hud- og hudstrukturinfektioner forårsaget af nogle gram-positive modtagelige stammer.

 Sikkerhedsoplysninger

WGK Tyskland: 3

RTECS -nummer: HB5626000

Toldkode: 29419090

Toksicitet: LD50 IV hos mus: 600 mg / kg (Debono)

MSDS -oplysninger

Populære tags: daptomycin cyklisk peptidantibiotika, Kina daptomycin cyklisk peptid antibiotika leverandører